《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。 郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
徐家寨传统节日“六月六”歌仙大会上，“布依女神”郑幺妹被人簇拥上台。一声锣响，郑幺妹看到刀山架好，火海燃起，提篮洞匪首刘大卯、黔南王徐望达之子徐子明、青梅竹马的玩伴郑石仔、大学生刘二木等人开始争夺勇士
提篮洞内，刘大卯逼婚，郑幺妹坚决不从，刘大卯爱上了幺妹的烈性。刘大卯接受徐家人的谈判请求，曹山豹、徐子明一起被小匪带进洞里。在清点赎金的过程中，曹山豹等人趁机掏出枪来和刘大卯对峙，眼看双方就要短兵相接
不久，人财两空的刘大卯扮瞎子带嘎子在徐家大院给黄三姑算命，算出徐家有血光之灾。护院的布防，被刘大卯侦察得清清楚楚。他们离开时，刚好郑幺妹骑马回来，进门时和刘大卯擦肩而过，觉得面熟后拍马狂追，却已没了人
刘大卯不甘心，重整旗鼓，关小虎和另外另个土匪扮成买酒的混入徐家寨趁机烧着了城楼。曹山豹手下的张排长因敲诈徐家人不成，在刘大卯大势进攻之际硬是见死不救。郑石仔挺身而出成为徐家护院队长，和郑幺妹、谭木匠一
刘大卯答应放过徐家人，但要求给加倍的银子和快枪，并且徐家大院受他保护，他派人一起护院。郑幺妹无奈地答应下来。刘大卯还无赖地在幺妹脸蛋上亲了一口。黄三姑嫉恨郑幺妹，此次郑幺妹独自见刘大卯被她抓到了把柄。
刘大卯和徐家人共同击败了阙团长的人，还救了徐子明的性命。黄三姑称幺妹身上的邪气对子明不利，设下鸿门宴叫来巫师，让幺妹吞蝎子、蜈蚣、蛇三种毒物，郑幺妹从容应对，故意把蛇放到了黄三姑身上。黄三姑为了对付郑