本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧...
晚清的沧州，虽不及京城繁华，每逢年节或集日也呈现出热闹的景象。这日，几个汉子抬一不省人事的男人四处求医，“一笑堂”药铺的老板喜来乐闻讯赶来，一针下去，生命垂危的男人便醒转过来，围观的百姓连连地称他为神
正在“食为天”与同伴商议国事的鲁正明见送菜人是陌生人，登时拔出笔对准了喜来乐的咽喉。当喜郎中从容地道出鲁正明的伤情及各自不同的疗法后，众人对他深深佩服。店小二对喜来乐的夸奖，让欲往靖王府为格格治病的王
鲁正明向靖王举荐喜来乐为格格治病，王爷摇了摇头，并未看中这位来自民间的“土郎中”。面对胡氏做的饭菜，喜来乐难以下咽，徒弟知道师傅的心思，特意为他买来了“铁狮子头”，筷子未动，又被胡氏发现，将一顿美味倒
赛西施怒从中来，责骂喜来乐将“铁狮子头”不是喂了鸡就是喂了像卢忠一样的“狗”。喜来乐一时解释不清，同时，他又不敢去见前来找他的鲁正明，深怕让他进王府为格格治病。万般无奈，喜来乐被赛西施藏进了自己的卧房
喜来乐以毒攻毒，为凑足田魁进京考试的盘缠，将一个作为药引子的鸡蛋以二十两银子的价格卖给了孟庆合。卢忠获悉鲁正明要来沧州请喜郎中进京为格格治病，急忙与孟庆合密谋，不惜用任何手段加以阻止。孟庆合深知上了喜
喜来乐轻而易举地就为秋云治好了“病”，秋云趁热打铁，提到了喜来乐与赛西施的亲事，见他二人言不由衷，秋云只能摇头叹息。县太爷见秋云放走了喜来乐，刚欲责怪，被秋云一阵抢白，也只好默认了。孟庆合受卢忠指使，